Diagnosing A-T A Note to Physicians
Possible Symptoms of A-T
- progressive cerebellar ataxia (although ataxia may appear static between the ages of two and five years)
- progressive oculocutaneous telangiectases appearing by the age of six years
- susceptibility to neoplasia
- characteristic hypotonic facies
- progressive apraxia of eye movements (slow initiation)
- absence or dysplasia of thymus gland
- recurrent sinopulmonary infection
- choreoathetosis
- slowed growth
- cerebellar dysarthria and drooling
- equable disposition
- endocrine abnormality
- proneness to insulin-resistant diabetes in adolescence
- progeric changes in hair and skin and progeric vascular changes
- cortical cerebellar degeneration, involving mainly the Purkinje and granule cells
Clinical Variability
Tremendous clinical variability is seen among A-T patients, and therefore, many of these symptoms will not be seen in any one patient.
The Clinical Presentation of A-T
…almost always includes the onset of cerebellar ataxia between the ages of two and five years. Other, less consistent features may include: dysarthria and drooling, oculocutaneous telangiectasia, progressive apraxia of eye movements, characteristic hypotonic facies, absence or dysplasia of the thymus gland, recurrent pulmonary infections, susceptibility to neoplasia, slowed growth, endocrine abnormalities and progeric changes in the hair and skin.
Common Errors in the Diagnosis of A-T . . .
To the physician at the A-T Clinical Center who has seen hundreds of patients with A-T, the diagnosis can usually be made on purely clinical grounds and often on inspection. But, because most physicians have never seen a case of A-T, mistakes are likely to occur.
For example, perhaps because of the disorder’s name, physicians examining ataxic children frequently rule out A-T if telangiectasia are not seen. However, telangiectasia often do not appear until the age of six, and sometimes much older. Similarly, a history of recurrent sinopulmonary infections would heighten suspicion, but about 30 percent of people with A-T do not have immune problems.
The most common early misdiagnosis is that of static encephalopathy (so-called “ataxic cerebral palsy”). Even though truncal and gait ataxia, almost always the presenting symptom in A-T, is slowly and steadily progressive, it may be compensated for by the normal development of motor skills between the ages of 2 and 5 years, which may mask the progression of ataxia so that an impression of improvement is often reported. As a result, until the progression of the disease becomes apparent, clinical diagnosis will often be incorrect and uncertain unless the patient has an affected sibling.
Once the progression of the disease becomes apparent, Friedreich’s ataxia becomes the most common misdiagnosis. However, Friedreich’s ataxia usually has a later onset and the typical pes cavus and kyphoscoliosis are highly characteristic. The spinal signs involving posterior and lateral columns along with the positive Romberg sign distinguish this type of “spinal” ataxia from the primary cerebellar ataxia of A-T.
Possible Markers of A-T
- elevated serum alphafetoprotein after two years of age
- elevated plasma carcinoembryonic antigen
- low serum levels of IgA, IgG2 and/or IgE (in 70 percent of cases)
- presence of spontaneous chromosome breaks and rearrangements in lymphocytes in vitro and in cultured fibroblasts
- reduced survival of lymphocyte and fibroblast cultures after exposure to ionizing radiation
Laboratory Markers of A-T
Fortunately, any differential diagnostic difficulty should be easily resolved by reference to the laboratory. The most consistent laboratory marker of A-T is an elevated serum alphafetoprotein after the age of two years. Diagnostic support may also be offered by a finding of low serum IgA, IgG and/or IgE. However, these dysimmune findings vary from patient to patient and are not abnormal in all cases.
The presence of spontaneous chromosome breaks and rearrangements in lymphocytes in vitro and in cultured skin fibroblasts, although not invariably present, is also an important laboratory marker of A-T. And finally, reduced survival of lymphocyte and fibroblast cultures, after exposure to ionizing radiation, will confirm a diagnosis of A-T, although this technique is usually a research procedure and is not routinely available to the physician.
Diagnosing A-T - Translated Versions
¿Como se diagnostica la A-T?
Ataxia-telangiectasia, también conocida como A-T, es una rara enfermedad genética (autosomal recessive genetic disorder) en la cual los niños afligidos padecen de degeneración neurológica progresiva y una alta predisposición al cancer. La mayoría de los pacientes dependen de sillas de rueda ya para la edad de diez años. Cerca del 70 porciento de los pacientes con A-T tienen además problemas del sistema inmunológico.
Clinicamente…
… se presenta casi siempre con ataxia cerebelosa entre las edades de dos a cinco años. Las otras características que no son necesariamente consistentes pueden incluir: disartria (articulación imperfecta al hablar debido a problemas de control neuromuscular) baboseo, telangiectasias oculocutaneas, apraxia progresiva de los movimientos oculares, facias hipotónicas características, ausencia o displasia de la glandula timo, infecciones pulmonares recurrentes, susceptibilidad a neoplasia, crecimiento lento, anormalidades endocrinas y cambios progéricos (envejecimiento) del pelo y la piel.
Errores comunes en el diagnóstico de A-T . . .
Son raros los casos en que un médico haya visto varios pacientes con A-T. En estas raras ocaciones es posible llegar a un diagnóstico con solo examinar al paciente y ver su condición. Pero debido a que la mayoría de los médicos nunca han visto un paciente con A-T, ocurren frecuentemente errores en el diagnóstico.
Por ejemplo, quizas por el nombre que se le ha dado a la enfermedad, los médicos que examinan a los niños atáxicos frecuentemente debido a la falta de telangiectasias determinan que el padecimiento no es A-T. Sin embargo las telangiectasias no se presentan sino hasta los seis años, y en muchos casos cuando son much mayores. Asimismo, un historial clínico de infecciones sinopulmonares crónicas aumentaría las sospechas, pero cerca del 30 porciento de los casos no presentan problemas inmunológicos reconocidos.
Encefalopatía estática
En los comienzos de la enfermedad, el diagnóstico erroneo mas comun es el de encefalopatía estática (que tambien se conoce como “paresis atáxica cerebral”). Aunque las ataxias del tronco y del andar, las cuales casi siempre son los primeros síntomas que se presentan, son lentamente progresivas, se compensan con el desarrollo normal de destrezas motoras entre las edades de 2 y 5 años, las cuales ocultan la progresión de la ataxia y dan la impresión de mejoría. Como resultado, hasta que el desarrollo o progresión de la enfermedad no se haga aparente, el diagnóstico clínico a menudo será incorrecto a menos que el paciente tenga un hermano/a afectado.
Ataxia de Friedreich
Y una vez que el progreso de la enfermedad es aparente, el diagnóstico erroneo mas común es el de Ataxia de Friedreich. Sin embargo, la Ataxia de Friedreich usualmente se presenta mas tarde y tiene características típicas como el “pes-cavus” (altura exagerada del arco del pie debido a contracturas o desbalance muscular) y la “xyphoscoliosis” (curvatura de la espina dorsal hacia atrás y hacia el costado). Los síntomas espinales que envuelven las columnas posteriores y laterales junto a los signos de Romberg diferéncian este tipo de ataxia espinal de la ataxia cerebelosa primaria de A-T.
Marcadores de laboratorio de A-T. . .
Afortunadamente cualquier diferencia o dificultad en el diagnostico se puede resolver facilmente refiriéndose al laboratorio. El marcador mas consistente en el laboratorio es alfafetoproteina elevada en el suero. Apoyo diagnóstico también se encuentra cuando estan bajos los sueros IgA, IgG y/o IgE. No obstante, estos resultados varían de paciente a paciente y no son anormales en todos los casos.
La presencia de roturas y reorganizaciones espontáneas de las cromosomas en linfocitos “in vitro” y en cultivos de piel (cultured skin fibroblasts), aunque no estan presentes invariablemente, son ademas un marcador importante de A-T. Y finalmente, la reducida sobrevivencia de cultivos de linfocitos y de piel (fibroblasts) después de haber estado expuestos a la radiación ionizada, confirman el diagnóstico de A-T, aunque la técnica es usualmente un procedimiento de investigación y no esta rutinariamente a la disposición de los médicos.
¿Qué es el "A-T Children's Project"?
“A-T Children’s Project” (Proyecto para niños con A-T) es una organización privada no-lucrativa, la cual recauda fondos a través de contribuciones de corporaciones, fundaciones y amigos. Estos fondos se usan para apoyar investigaciones científicas de primera categoría con el propósito de encontrar una cura y/o mejorar las vidas de los pacientes con Ataxia Telangiectasia. Además, el proyecto auspicia simpósios científicos para fomentar el génesis de nuevas estrategias de investigación.
Relación con otras enfermedades
Los científicos están de acuerdo en que la investigación de los problemas moleculares y celulares de la ataxia-telangiectasia tiene relevancia para el público en general, ya que ayudan a comprender como ocurren el cáncer, los defectos neurológicos y los defectos inmunológicos. Por lo tanto, al aportar fondos para las investigaciones, se benefician muchas más personas, no tan solo los niños con A-T.
Por ejemplo, los científicos han descubierto recientemente que el gen de A-T interactúa con un gen llamado “p53”, el cual está defectuoso en la mayoría de los tumores cancerosos. Los biólogos que estudian los tumores ven la A-T como uno de los modelos humanos mas explícitos para estudiar como se hereda la susceptibilidad al cáncer. También se ha descubierto que el gen de A-T interactúa con un gen llamado “BRCA1”, el cual es responsable por muchos de los casos de cáncer de la mama en una misma familia. De modo similar, la inestabilidad cromosómica que se encuentra en las células del cuerpo de los niños con A-T revela a los científicos como pueden ocurrir las mutaciones que causan leucemia, linfomas y otros tipos de cáncer.
En los niños con A-T, el gen de A-T bloquea el desarrollo del timo, la glándula principal para el desarrollo del sistema inmunológico. Comprender como se desarrollan las inmunodeficiencias en los niños con A-T puede ser relevante a otras inmunodeficiencias, inclusive el SIDA.
La doctora e investigadora Elena Boder (fallecida en 1995), le dió el nombre a la enfermedad en 1957. Dijo refiriéndose a la naturaleza compleja de la enfermedad: “A-T no es solo una enfermedad rara. Se ha convertido en foco de investigación internacional, por exhibir rasgos de mayor inquietud en la medicina actual: susceptibilidad al cancer, inmunodeficiencia, deterioro neurológico progresivo y envejecimiento prematuro. Se espera que A-T revele la relación entre todos ellos”.
Muchas de las técnicas desarrolladas y usadas por los investigadores que estudian la A-T se podrán transferir a otras enfermedades. Por ejemplo, los nuevos marcadores génicos que se han descubierto en el cromosoma 11 cuando se intentaba encontrar el gen de A-T, ayudarán a otros geneticistas a trazar el curso para localizar otros genes que causan enfermedades.
Otro ejemplo es que algunas de las células del cerebro que mueren en pacientes con A-T, mueren en pacientes con otras enfermedades neurológicas como el Alzheimer’s. Por lo tanto, el progreso alcanzado por los investigadores del A-T que estudian la muerte de células en el cerebro, será beneficioso para los investigadores de otras enfermedades del cerebro. Recientemente, los científicos encontraron que en los cerebros de ratones con A-T, las neuronas que producen dopamina mueren al igual que ocurre en los pacientes con Parkinson's.
Diagnostiquer L'A-T
La présence de cassures chromosomiques spontanées et de réarrangements des lymphocytes in vitro et dans des fibroblastes cutanés cultivés, bien qu’ils ne soient pas toujours présents, est un autre signe de laboratoire important de l’A-T. Et pour finir, la survivance réduite des cultures de lymphocytes et de fibroblastes, une fois exposées à des rayonnements ionisants, confirmeront le diagnostic de l’A-T, cependant, cette technique est habituellement une procédure de recherche et n’est pas couramment disponible pour les médecins.
Tests Génétiques Pour Confirmer Un Diagnostic
Maintenant que le gène A-T mutant a été identifié par les chercheurs, il est scientifiquement possible de confirmer un diagnostic en essayant de dépister les mutations de l’ADN du patient. Malheureusement à l’heure actuelle, très peu de laboratoires sont en mesure de procurer ce service. L’A-T Children’s Project espère mettre sur pied ce service auprès d’un établissement dans l’année à venir.
Symptômes Possibles De L’A-T
Veuillez noter qu’une très grande variabilité clinique est observée parmi les patients atteints de l’A-T, par conséquent de nombreux symptômes décrits ci-dessous pourront ne pas être observés chez un patient.
- ataxie cérébelleuse progressive (bien que l’ataxie puisse apparaître comme étant statique entre 2 et 5 ans)
- télangiectasies cutanées progressives apparaissant à 6 ans
- susceptibilité à la néoplasie
- faciès hypotonique caractéristique.
- apraxie progressive oculaire (début lent)
- absence ou dysplasie du thymus
- infection sinopulmonaire répétée
- choréoathétose
- stagnation de la croissance
- dysarthrie cérébelleuse et hypersialorrhée
- tempérament égal
- >anomalie endocrinienne
- prédisposition au diabète insulinorésistant durant l’adolescence
- changements capillaires et cutanés dus à la progérie et changements vasculaires dus à la progérie
- dégénérescence cérébelleuse corticale, impliquant principalement les cellules de Purkinje et les grains du cervelet
Marqueurs Possibles De L’A-T
- a-foetoprotéine sérique élevée après l’âge de 2 ans
- antigène carcino-embryonnaire plasmatique élevé
- niveaux sériques d’IgA, IgG2 et (ou) IgE faibles (dans 70% des cas)
- présence de cassures chromosomiques spontanées et de réarrangements dans les lymphocytes in vitro et dans les fibroblastes cultivés
- survie réduite des cultures de lymphocytes et de fibroblastes après une exposition aux rayonnements ionisants
Zum Klinischen Erscheinungsbild Von A.T. …
…gehört fast immer das Auftreten von zerebellarer Ataxie im Alter von zwei bis fünf Jahren. Zu den weiteren, weniger häufigen Merkmalen der Krankheit zählen u.a.: Dysarthrie und vermehrter Speichelfluss, okulokutane Teleangiektasie, progredfiente Augenbewegungsstörungen in der Form von Apraxie, charakteristische hypotone Facies, Fehlen oder Dysplasie der Thymusdrüse, rezidivierende Lungeninfektionen, Suszeptibilität für Neoplasie, Wachstumsstörungen, endokrine Anomalitäten und greisenhafte Veränderungen von Haar und Haut.
Häufig Unterlaufende Fehler Bei Der Diagnose Von A.T. …
Einige wenige Ärzte, die bereits mehrere Fälle von A. t. gesehen haben, können die Diagnose in der Regel auf Grund von klinischen Symptomen und einer Untersuchung stellen. Da die meisten Ärzte jedoch noch nie einen Fall von A. t. gesehen haben, sind bei der Diagnosestellung Fehler wahrscheinlich.
Wenn Ärzte beispielsweise Kinder mit einer Ataxie untersuchen und keine Teleangiektasien feststellen, wird A. t. – vielleicht wegen des Namens der Krankheit – oft ausgeschlossen. Teleangiektasien treten jedoch oft erst im Alter von sechs Jahren und manchmal sogar noch viel später auf. Genauso könnte eine Anamnese mit rezidivierenden sinopulmonalen Infektionen den Verdacht erhöhen; ca. 30 Prozent aller A. t.-Fälle weisen jedoch keine Immundefekte auf.
Statische Enzephalopathie
Die häufigste Fehldiagnose im Frühstadium lautet statische Enzephalopathie (auch als „ataktische Zerebralparalyse“ bezeichnet). Obwohl die Ataxie des Rumpfes und Ganges, bei der es sich fast immer um das augenscheinliche Symptom von A. t. handelt, langsam und stetig fortschreitet, kann sie im Alter von 2 bis 5 Jahren durch die normale Entwicklung der motorischen Funktionen kompensiert werden, wodurch das Fortschreiten der Ataxie unauffällig erscheinen kann und oft sogar eine vermeintliche Besserung berichtet wird. Als Folge davon erweist sich die klinische Diagnose oft als falsch und ungewiss, bis das Fortschreiten der Krankheit offensichtlich wird – es sei denn, der Patient hat von der Krankheit betroffene Geschwister.
Friedreich-Ataxie
Und wenn das Fortschreiten der Krankheit einmal offensichtlich ist, wird die Friedreich-Ataxie zur häufigsten Fehldiagnose. Die Friedreich-Ataxie tritt jedoch in der Regel später auf, und der typische Pes cavus und die Kyphoskoliose sind äußerst charakteristisch dafür. Die Wirbelsäulenanzeichen, u.a. posteriore und laterale Columnae mit positivem Romberg-Zeichen unterscheiden diese Art von „spinaler“ Ataxie von der primären zerebellären Ataxie der A. t.
Im Labor Verwendete Marker Von A. T. …
Glücklicherweise sollten sich etwaige Schwierigkeiten einer Differentialdiagnose einfach durch Rückgriff auf Labortests beseitigen lassen. Der konsequenteste Labor-Marker für A. t. ist ein erhöhter Alpha-Fötoprotein-Serumspiegel nach einem Alter von zwei Jahren. Das Vorfinden eines niedrigen IgA-, IgG- und/oder IgE-Spiegels im Serum kann die Diagnose ebenfalls unterstützen. Diese Befunde von Immunitätsstörungen können sich jedoch von Patient zu Patient unterscheiden und sind nicht in allen Fällen abnormal.
Die in vitro und in Hautfibroblastkulturen vorkommenden spontanen Chromosomenbrüche und Neuanordnungen in Lymphozyten sind ebenfalls wichtige Labor-Marker von A. t, obwohl sie nicht immer auftreten. Und zuletzt wird die Diagnose noch durch das verminderte Überleben von Lymphozyt- und Fibroblastkulturen nach Ionisierungsstrahlungsexposition bestätigt. Beim letzteren Verfahren handelt es sich jedoch um ein Forschungsverfahren, das dem Arzt nicht routinemäßig zur Verfügung steht.
Genetische Tests Zur Bestätigung Einer Diagnose…
Da das mutierte A. t.-Gen (ATM) von den Forschern identifiziert wurde, ist es heute wissenschaftlich möglich, eine Diagnose durch Untersuchung der Patienten-DNS auf Mutationen zu bestätigen. Leider sind derzeit nur wenige Labors auf diesen Service eingerichtet. Das „A-T Children’s Project“ (Projekt für Kinder mit A. t.) soll es ermöglichen, diesen Service innerhalb des nächsten Jahres an einigen Instituten anbieten zu können.
Mögliche Symptome Von A.T.
Es ist zu beachten, dass zwischen A. t.-Patienten enorme klinische Unterschiede zu beobachten sind und viele der folgenden Symptome daher nicht bei allen Patienten auftreten.
- progfiente zerebelläre Ataxie (obwohl der Verlauf der Ataxie im Alter von zwei bis fünf Jahren statisch erscheint)
- progfiente okulokutane Teleangiektasien, die bis zum Alter von sechs Jahren auftreten
- Suszeptibilität für Neoplasie
- charakteristische hypotone Facies
- progfiente Augenbewegungsstörungen in Form von Apraxie (langsamer Krankheitsbeginn)
- Fehlen oder Dysplasie der Thymusdrüse
- rezidivierende sinopulmonale Infektion
- Choreoathetose
- Wachstumsstörungen
- zerebelläre Dysarthrie und vermehrter Speichelfluss
- Neigung zur Gleichmütigkeit
- endokrine Anomalitäten
- Neigung zu insulinresistentem Diabetes in der Adoleszenz
- greisenhafte Veränderungen von Haar und Haut und progfiente vaskuläre Veränderungen
- kortikale Zerebellumdegeneration, die vorwiegend die Purkinje- und Körnerzellen betrifft
Mögliche Marker Von A.T.
- erhöhter Alpha-Fötoprotein-Serumspiegel nach einem Alter von zwei Jahren
- erhöhtes karzinoembryonales Antigen im Plasma
- niedrige IgA-, IgG2- und/oder IgE-Spiegel im Serum (in 70 Prozent der Fälle)
- Vorkommen von spontanen Chromosomenbrüchen und Neuanordnungen in Lymphozyten – sowohl in vitro als auch in Hautfibroblastkulturen
- vermindertes Überleben von Lymphozyt- und Fibroblastkulturen nach Ionisierungsstrahlungsexposition